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瓜氨酸耗竭揭示陈迹：肠谈线粒体复合物I是二甲双胍降糖的要津机制。

撰文：MSHK

血糖搞定

二甲双胍是2型糖尿病调理中使用粗俗的药物，但是，尽管临床诳骗已逾百年，其确凿的降糖机制长久存在争议。传统不雅点以为，二甲双胍主要通过扼制肝脏糖异生来裁汰血糖，但这一表面面对诸多挑战：扼制肝细胞线粒体复合物I所需的药物浓度远高于圭臬剂量下肝脏的本色表现珠平。多项商议阐明，口服调理剂量的二甲双胍在肠谈上皮的富集浓度可达肝脏的10-100倍、血浆的300倍以上，足以在肠谈达到扼制线粒体复合物I的灵验阈值，但在肝脏则远远不够。与此同期，临床影像学凭据抑制辅导，二甲双胍能显耀增强肠谈对葡萄糖的吸收和糖酵解活性，这一征象背后的分子机制杰出对合座血糖为止的孝顺，一直是未解之谜。

2026年5月，好意思国西北大学范伯格医学院的商议团队在《当然·代谢》杂志发表了一项热切商议，初次系统答复了二甲双胍通过扼制肠谈上皮细胞线粒体复合物I表现降糖作用的中枢计制，为这还是典药物的作用靶点之争提供了新的谜底。

图1：商议截图

从肠谈线粒体复合物I扼制：“一把钥匙”解开二甲双胍的多种临床效应

商议团队当先从东谈主类代谢组学数据中发现了热切陈迹。通过分析公开数据库中的患者血浆代谢物谱，他们发现瓜氨酸是二甲双胍调理后下调最显耀的代谢物。岂论黑白糖尿病东谈主群如故臃肿统一2型糖尿病的患者，服用二甲双胍后轮回瓜氨酸水平均显耀裁汰。这一发现意旨紧要，因为合成瓜氨酸的要津酶——鸟氨酸转氨甲酰酶——仅存在于肝脏和小肠的线粒体基质中，而肠谈产生的瓜氨酸是轮回瓜氨酸的主要着手。该酶的功能依赖线粒体氧化磷酸化产生的能量，糖酵解产生的能量无法替代。因此，瓜氨酸水平着落浓烈辅导二甲双胍扼制了小肠线粒体功能。

图2：服用二甲双胍后的瓜氨酸水平

为考证这一假说，商议团队构建了一种小巧的基因工程小鼠模子。他们在肠谈上皮细胞中特异性抒发了来自酿酒酵母的NADH脱氢酶，这种酶可替代哺乳动物线粒体复合物I的功能，将电子传递给泛醌并再生NAD+，但对双胍类药物的扼制作用不敏锐。需指出，NDI1虽能替代电子传递功能，但无法模拟哺乳动物复合物I的质子泵功能和活性氧生成。这一局限性不错部分证明后续推行中肠谈NDI1小鼠对二甲双胍降糖效应仅推崇部分抗拒的征象，同期也与商议者的判断一致： 二甲双胍很可能存在其他调理靶点。推行收尾骄贵，在闲居小鼠中，二甲双胍能显耀裁汰空肠组织中琥珀酸与延胡索酸的比值，辅导复合物II代偿性通量加多——这是复合物I受到扼制的典型代谢特征。但是，专业赛事推荐平台在肠谈抒发该酶的小鼠中，这一比值变化透澈消散，径直阐明了二甲双胍在体内对肠谈上皮线粒体复合物I的扼制作用。与之变成走漏对比的是，肝脏瓜氨酸水平不受二甲双胍影响，明确了肠谈是二甲双胍带领瓜氨酸耗竭的唯独着手。

在葡萄糖代谢方面，正电子放射断层扫描骄贵，二甲双胍能显耀加多闲居小鼠肠谈的葡萄糖吸收，但对肠谈抒发NDI1的小鼠无此效应。热切的是，二甲双胍对肝脏和肌肉的葡萄糖吸收莫得影响，阐明其促葡萄糖吸收作工具有肠谈特异性。这种代谢重编程的临床意旨在血糖为止推行中获取了充分体现。在瘦小鼠和臃肿小鼠模子中，肠谈NDI1抒发均显耀削弱了二甲双胍的降糖后果，并能昭彰拖沓其对餐后血糖和胰岛素水平的为止。值得夺主张是，当药物透澈废除后，二甲双胍对空心血糖和糖耐量均无改善作用，标明其降糖后果依赖于反复的急性给药作用，而非积存性的慢性生理合适。

除血糖为止外，商议还发现二甲双胍引起的血乳酸升高、乳酰苯丙氨酸和滋长分化因子15水平升高，相似需要肠谈复合物I扼制的参与。这项商议还拓展到了其他化合物：苯乙双胍的降糖作用相似因肠谈NDI1抒发而拖沓；更值得夺主张是，小檗碱——一种结构上与双胍类透澈无关的自然家具——其降糖后果在肠谈NDI1小鼠中被透澈摒除，标明其作用机制险些透澈依赖于肠谈线粒体复合物I的扼制，其靶点特异性以至可能高于二甲双胍自身。

丙酮酸耐量推行的收尾进一步赈济了上述机制。二甲双胍改善丙酮酸耐量的作用也在肠谈NDI1抒发小鼠中显耀拖沓，同期奉陪乳酸生成的减少。这一发现挑战了二甲双胍径直扼制肝脏糖异生的传统表面，建议了一种新模子：药物通过将糖异生底物（丙酮酸）‘引流’至肠谈进行糖酵解，从而蜿蜒减少肝脏的葡萄糖输出。

小结

本商议答复了肠谈上皮线粒体复合物I是二甲双胍表现降糖作用的要津调理靶点之一，这一机制调和证明了药物增强肠谈葡萄糖吸收、促进糖酵解、裁汰餐后血糖、升高血乳酸及乳酰苯丙氨酸和GDF15水对等多种临床效应。商议还揭示了苯乙双胍和小檗碱分享这一作用机制，突显了肠谈遴选性线粒体复合物I扼制在血糖为止中的调理价值。这些发现不仅为二甲双胍作用机制提供了新视力，也为建树肠谈局限性的新式降糖药物指明了标的。尤其热切的是，商议阐明二甲双胍的降糖后果依赖于反复的脉冲式给药，这为在胃肠谈耐受前提下、随餐服用以最猛经由扼制餐后高血糖的调理政策提供了新的机制证明。此外，血浆瓜氨酸水平有望成为监测肠谈靶点作用强度的肤浅药效绮丽物。

参考文件：

[1] Sebo， Z.L.， Chakrabarty， R.P.， Grant， R.A. et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01530-y.

包袱剪辑：蕾蕾

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